Front Med：对DNA损伤修复基因进行表观遗传学沉默或能揭示一种胰腺癌疗法的潜在标志物

合成致死性（Synthetic lethality）是一种新型癌症疗法模式。近日，一篇发表在国际杂志Frontiers of Medicine上题为“Epigenetic silencing of BEND4, a novel DNA damage repair gene, is a synthetic lethal marker for ATM inhibitor in pancreatic cancer”的研究报告中，来自中国人民解放军总医院等机构的科学家们通过研究发现，BEND4的表观遗传学沉默或能作为一种潜在的合成致死性标记物，从而增强ATM抑制剂治疗胰腺癌的疗效。

文章中，研究人员提供了一种新方法来靶向作用名为BEND4的肿瘤抑制基因，BEND4在胰腺癌中会频繁甲基化和沉默。研究人员深入揭示了BEND4在DNA损伤修复中所扮演的关键角色，以及其与ATM抑制剂疗法联合治疗时作为指标性标志物的潜力。研究人员利用了综合性的方法进行研究，包括细胞系实验、组织样本分析和体内研究等，他们评估了BEND4在多种胰腺癌细胞系和组织中的表达和甲基化状态，结果发现BEND4甲基化与患者机体肿瘤分化不良之间存在显著关联。

此外，BEND4的甲基化也被识别为胰腺导管腺癌（PDAC）患者机体中独立的预后较差标志物；研究结果表明，BEND4能抑制PDAC细胞的生长，诱导G1/S阻滞和细胞凋亡，同时还能抑制癌细胞的迁移和侵袭，其背后的机制涉及BEND4与Ku80之间的相互作用，Ku80是非同源末端连接（NHEJ，non-homologous end joining）途径的关键参与者，而该通路是一种主要的DNA双链断裂（DSB）修复通路。研究者指出，BEND4的过量表达能增强NHEJ的效率，而对其进行敲除则会降低NHEJ的效率，从而就突出了BEND4在DNA损伤修复过程中扮演的关键角色。

本文研究的一项重要发现是，当BEND4的表达丧失与ATM抑制剂疗法联合使用时就会产生合成致死性效应，BEND4甲基化的PDAC细胞会对ATM抑制剂AZD0156更加敏感，而且无论在体内还是体外都是这种效果；这就表明，AZD0156的表观遗传化沉默或能作为预测胰腺癌治疗中患者对ATM抑制剂产生反应的特殊生物标志物。

同时这项研究还强调了这些发现的潜在临床意义，未来研究人员或能通过研究开发出一种新型疗法，即通过靶向作用BEND4沉默的胰腺癌细胞中的ATM通路来发挥作用，这种策略或有望开发出治疗PDAC患者更有效的疗法，尤其是携带BEND4甲基化的患者，同时也能为改善历史上生存率较低的癌症患者的预后提供一条更有希望的途径。

综上，本文研究发现为进一步研究开发针对胰腺导管腺癌的靶向性疗法提供了强有力的理论依据，重点是利用BEND4甲基化和ATM抑制剂之间的合成致死率，同时相关研究结果也能为胰腺癌患者提供更具个体化和有效的疗法策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yuanxin Yao, Honghui Lv, Meiying Zhang, et al. Epigenetic silencing of BEND4, a novel DNA damage repair gene, is a synthetic lethal marker for ATM inhibitor in pancreatic cancer, Frontiers of Medicine (2024). DOI:10.1007/s11684-023-1053-3